生物類似藥如何走進美國：FDA審評思路分析

八月底，FDA終于批準了第三個生物仿制藥。原研藥為去年全球銷售額達到95億美元的自身免疫治療藥物恩利（Enbrel，安進）。

　　此前，由于美國生物類似藥審批速度緩慢而備受業界詬病。與之相對應，歐盟生物類似藥審批過程更加順暢，而且此前都比美國更快。

　　豐厚的研發線正醞釀生物類似藥市場的大爆發，美國無疑是個必爭之地，因而有必要分析FDA的審評思路。

　　Zarxio（山德士公司）：原創生物藥：優保津（非格司亭，安進）

　　山德士公司已經于2015年9月在美國銷售Zarxio。根據美國聯邦上訴法院的裁定，按照《生物制品價格競爭和創新法案》（BPCIA），生物類似藥獲得批準后必須在180天的商業營銷通知期后才能上市。

　　盡管山德士公司的Zarxio比目標日期提前了將近2個月獲得FDA批準，但是美國監管機構在批準生物類似藥上仍然持傳統思維。而與之相對應，歐盟在生物類似藥審批過程上就更加順暢。

　　Zarxio是安進公司優保津（非格司亭）的生物類似藥在美國上市的版本，歐盟早在2009年就批準了該產品。由于Zarxio是FDA批準的首個生物類似藥，美國缺乏相關的審批指南文件。

　　2014年7月，FDA接受山德士Zarxio的351（k）申請。當時，Zarxio已經在超過40個國家上市銷售，患者暴露天數（patient-exposure days）將近600萬，而且Zarxio已經提交EMA申請的全套記錄和所有分析、非臨床和臨床數據，但FDA仍舊要求提供更多的數據。

　　為了在美國獲得批準，山德士開展了Zarxio與優保津的一項關鍵性“頭對頭”研究。這項名為PIONEER研究結果顯示，對于接受化療導致骨髓抑制的癌癥患者，兩個藥物均可降低中性粒細胞嚴重減少的持續時間（Zarxio為1.17天，優保津為1.2天）。第1周期的絕對中性粒細胞計數恢復時間的平均值也相似，而且沒有發現針對rhG-CSF的免疫原性和抗體。

　　在接受Zarxio申請后不到6個月，FDA的一個專家委員會同意，認為研究數據顯示與參比品相比，Zarxio在所有適應癥上都顯示出很高的相似性。8周后，FDA批準了Zarxio，批準適應癥與參比品優保津完全一致，但并沒有提及該藥為生物類似藥。

　　Inflectra（Celltrion公司）：原研生物藥：類克（英夫利西單抗，Janssen-Biotech）

　　在FDA接受Zarxio申請后僅幾周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西單抗（Inflectra）的351（k）。但是，Inflectra直到2016年4月才獲得批準。也就是說，山德士獲批的首個生物類似藥的經歷其實算是順利，而且并非常態。

　　當時，Celltrion的這個生物仿制藥已經在包括加拿大、日本和歐盟在內的50多個國家獲得批準（商品名為Remsima和Inflectra，赫升瑞通過授權許可協議銷售使用）。在提交申請之前，Celltrion就與FDA進行了多次討論，并開展了額外的臨床試驗以確定Remsima與歐美市場上的原研藥類克（英夫利西單抗，Jassen Biotech生產）具有生物等效性。這些研究進行了超過6個月，以評估安全性和藥代動力學和藥效動力學（PK/PD）的等效性。與Zarxio相同，FDA要求除了已有的全球臨床試驗數據外，還要加上這些橋接研究的信息，然后該機構定下了專家委員會會議的召開時間。

　　之后審評就陷入僵局。FDA要求更多的數據，但Celltrion不能在原定的2015年3月專家委員會會議召開時提供這些數據，從而導致專家委員會會議召開日期往后拖了11個月，并使得Celltrion在美國銷售的合作方赫升瑞（Hospira，現被輝瑞收購）無法按照預期在2016年晚些時候在美國上市這個生物類似藥。

　　Erelzi（山德士公司）：原研生物藥：恩利（依那西普，安進）

　　剛剛獲批的Erelzi的申請是于去年10月被FDA接受。原研藥恩利（依那西普）是TNF抑制劑，已經獲得批準用于多種自身免疫疾病，2015年銷售額高達87億美元，是安進銷售額最高的生物藥，占該公司當年銷售額的26%。

　　山德士向FDA提交的生物類似藥授權申請中，有分析、功能、臨床前和臨床研究數據。山德士披露，這些數據包括來自兩項關鍵性美國臨床試驗的結果，其中一項是健康志愿者的PK研究，另一項是慢性斑塊型銀屑病患者參加的驗證性安全性和有效性研究。

　　一個月后，FDA接受了山德士提交的另一個生物類似藥申請。這個藥的參比品是安進的Neulasta，申請包括有來自3項關鍵性試驗的數據——一項健康志愿者的PK/PD研究，兩項乳腺癌患者的療效和安全性對照研究。